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辅料的关键质量属性研究与控制(二)

Spectrum公司的SLS扫描电镜图

Cognis公司的SLS扫描电镜图

Sigma公司的超纯SLS扫描电镜图

Spectrum、Cognis、Sigma公司的SLS粒度分布图(未微粉、微粉)

       在湿法制粒中,不同来源和不同粒度的SLS所需的水量和制粒时间也不同。含有SpectrumSLS的辅料制粒时的用水量比其他两个来源的SLS少。因此在固定制粒时间时制粒所需的水量与SLS的表面张力的顺序相同:Spectrum < Cognis < Sigma(超纯)。

 

根据上述案例可见,在进行含有SLS的制剂处方工艺研究中有必要研究不同来源SLS的性质、粒度分布等性质,必要时制定辅料的内控标准。

案例4:辅料化学结构式与功能的相关性

某药物的片芯辅料之一为all-rac-α-Tocopherol,中文名为α-生育酚,结构式中含有酚羟基,作为抗氧剂使用。但有时研发人员误将其认为是维生素E而使用了中国药典中的原料药维生素E作为抗氧剂使用,从结构式中可见由于药典中的维生素E为α-生育酚的醋酸酯,因此已没有抗氧化作用了。所以,使用辅料时应注意辅料的化学结构和其作用的关系。

 

案例5:辅料中的活性杂质

辅料中也有很多类活性杂质,这类杂质可以与API发生反应。以过氧化物为例,聚山梨酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、羟丙基纤维素(HPC)等是含有过氧化物的辅料,如果根据文献报道或研究发现API容易被氧化,由于不同的API对氧化的敏感性可能不同,那么在处方筛选阶段就需要设计相应的实验来研究论证这些辅料中不同过氧化物含量对制剂中杂质的影响,根据数据结果来确定该辅料中过氧化物需要控制在什么限度才能保证制剂的质量和稳定性,保证杂质在整个货架期内的增加趋势不高于原研制剂。

辅料中的过氧化物包括过氧化氢(H2O2),氢过氧化物(ROOH),有机过氧化物(ROOR)等。过氧化物常用于聚合物的生产,在纯化过程中很难被完全去除,此外,在聚合物的降解时也可能会产生过氧化物。不同的生产条件、纯化工艺、不同存放时间、不同生产厂家、以及相同厂家不同批次之间,过氧化物的含量都可能存在较大差异。

过氧化物可以通过以下三种途径与API发生氧化反应:亲核加成、亲电取代、金属存在下的自由基反应。如果发现API中的氧化杂质增加,且处方中包括上述辅料应进行由针对性的研究和控制。

醛类、有机酸(如甲酸、乙酸等)、还原糖、元素杂质等辅料中活性杂质的控制综见美国基因泰克公司的综述[4] 

4、辅料CQA的分析技术

从上述案例中可见,辅料变异有时会显著影响自身的性质和功能,也会对制剂的关键质量属性和工艺的选择重要有影响。我国仿制药一致性评价申报资料中的P.4部分就要求对辅料的控制进行研究和说明。因此,在仿制药研发中,不但制剂人员应该对辅料有深入了解,分析人员也应该掌握评价辅料特性的分析方法,以促进对QbD药品研发先进理念的理解。

从上文分析可知,辅料差异的来源包括:source to sourcesite to sitebatch to batch supplier to supplieryear to year等。为了表达这些差异,我们可以从“微观”和“宏观”两个角度进行分析。

辅料的微观属性分析技术。X射线粉末衍射法、DCS法、TGA法、NIR法、固态核磁SSNMRKFT或干燥失重法、pH测定法等方法常用来对辅料的微观属性进行分析,如结构式、晶型或无定型、熔点、水分、酸碱度等。其中,SSNMR法区分辅料化学结构、NIR法在区分辅料批间差异方面具有重要应用。

辅料的宏观属性分析技术。辅料粉体学特性的测定方法,如流动性、堆密度、压缩指数、粒度分布、扫描电镜(SEM)等指标都有相关的检测技术,详见USP<1174> POWDER FLOW粉体流动性等其他检测技术章节。

当辅料的来源、生产工艺、稳定性等发生变化时,采用上述分析技术进行综合分析,往往可以发现辅料性质的差异,当然辅料的检测方法也是需要进行方法学验证的。

5、辅料质控相关的指导原则和质量标准

ICHM7ICHQ3D大家经常会用于成品的质量控制,如原料药或制剂。但是,对辅料的质量控制而言,也有特殊规定。例如ICHM7规定对已上市药品中使用的辅料、香精、着色剂等可不进行基因毒性杂质的有关研究,然而对于新辅料而言,ICHM7要求对首次在制剂中使用到的辅料进行安全风险评估,因此这类辅料需要关注遗传毒性杂质的控制。ICHQ3D用于原料药和制剂的金属杂质控制,对于辅料而言,也可能引入金属杂质,如PtPd等,ICHQ3D同样适用于辅料的金属杂质研究,常用的方法为ICP-MS

此外,EPUSP-NFJP等国外药典标准也经常收载ChP没有收载的辅料标准,在对辅料标准进行分析研究时,应考察将其汇总对比,详细标准检测方法和限度,根据对制剂产品关键质量属性的影响,制定相应的控制指标和控制方法、限度标准,从物料的源头上来确保产品质量的稳定性和均一性。

6QbD研发理念与辅料控制

QbD理念通过ICHQ8Q9Q10指导原则进行了表达,QbD强调对制剂处方、工艺的理解和控制,其中重点概念包括目标产品质量概括QTPP、关键质量属性CQA、关键物料属性CMA、设计空间DS等。因此应该对原料、辅料、包材、工艺、设备、分析方法等进行充分的研究与理解,对今后可能出现变异进行提前判断。

对于辅料的选择,是药品研发中一个很重要的环节,辅料的选择影响生物利用度(BA)或生物等效性(BE)、药物稳定性以及生产重复性。有时,辅料选择时往往需要综合考虑很多问题,如为了提高生物利用度、生物等效性而牺牲一定程度的药物稳定性,这时就需要选择合理的包材或制定合理的控制策略来实现和保证。

把辅料的CQAs与制剂成品的QTPP联系起来,只要制定了辅料控制策略就能够保证产品符合要求,而为了完成这种“过程中的控制策略”,首先需要结合国内外药典标准对辅料的基本检测指标进行分析;其次需要结合辅料的厂家报告和自检结果分析存在的差异;第三需要结合制剂处方工艺研究寻找辅料的CQAs并制定适用于特定药物的内控标准。

辅料虽然无药理活性,但却是制剂的重要组成部分,缺少辅料制剂的性能是无法实现的。药品中使用到的辅料的性质往往是发生变化的,这些变化往往来源于生产工艺的变化。辅料的某种特性的变化会影响到制剂的性能和功能,应充分理解了这些变化对制剂关键质量属性的影响。多种辅料的分析检测技术为评估这些变化提供了方法,应注意积累和总结。此外,辅料的包装、贮藏条件对辅料质量的影响,例如光、氧、湿、热等因素都会促进辅料中过氧化物的形成,聚维酮等辅料使用中需注意包装的合理性和完整性。

可以预见,随着我国仿制药一致性评价工作的深入开展,人们对辅料关键质量属性的研究和控制将会得到前所未有的重视。


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